암세포에 적용하는 세포 자살
모든 생명체는 살아남는 것을 제 1의 목표로 삼습니다. 하지만 신기하게도 몇몇 세포들은 스스로 소멸하는 단계를 겪는데요, 이런 현상은 왜 일어날까요? 세포 자살(apoptosis)은 세포가 화상이나 타박상과 같이 의도하지 않은 외부적 요인에 의해 괴사하는 것과는 다르게, 특정 상황에서 의도적으로 발생할 수 있도록 프로그램화된 사멸을 스스로 진행하는 현상을 말합니다.
세포 자살은 크게 두 단계로 진행됩니다. 우선 세포가 스스로 수축되어 DNA나 세포 내 소기관들이 조각나는 수포화(blebbing) 과정이 일어나며, 수포가 형성되고 파편화가 진행됩니다. 다음으로 식세포가 조각난 수포들을 흡수하면서 수포는 아무런 흔적도 남기지 않은 채 사라질 수 있습니다. 더 이상 제 기능을 하지 못하는 세포는 주변 세포들에게 주는 피해를 최소화하기 위하여 세포 자살을 선택합니다. 만약 세포가 세포 자살 과정을 거치지 않고 죽는다면, 그 부산물들이 남아 염증 반응을 일으킬 수 있기 때문에, 세포 자살 메커니즘이 발생하는 것은 생명체에게 있어서는 상당히 중요한 과정입니다.
Figure 1. 세포 자살의 단계 [1]
세포 자살이 발생하는 대표적인 상황을 알아봅시다. 우선 발생과 형태 형성의 과정에서 세포들이 특정 조직으로 분화할 때, 불필요한 부위를 없애기 위해 세포 자살이 일어날 수 있습니다.
Figure 2. 개구리 발생 과정에서의 세포 자살 [2]
예를 들어, 예쁜꼬마선충의 경우 발생 과정에서 총 131번의 세포 자살이 일어난다고 밝혀져 있습니다. 배아 세포(Embryonic-cell) 단계에서는 총 113개의 세포에서 세포 자살이 발생하고, 유충 세포(larval-cell) 단계에서는 18개의 세포에서 세포 자살이 발생합니다. 또한 성체가 된 이후에 예쁜꼬마선충은 난자를 생성하는 과정에서도 계속해서 세포 자살의 메커니즘을 이용하는 것을 확인할 수 있습니다.
Figure 3. 예쁜꼬마선충 발생 단계에서의 세포 자살 [3]
Figure 4. 예쁜꼬마선충의 발생 시간에 따라 수정란에서 세포 자살이 발생하는 세포 수 [4]
예쁜꼬마선충의 세포 자살에 작용하는 단백질들 중 대표적인 것으로는 Ced-3, 4, 9가 있습니다. 이들은 세포의 미토콘드리아에서 작용하는데, 미토콘드리아에 있는 Ced-9은 Ced-3과 4가 활성화되는 것을 막아 세포 자살이 일어나지 않도록 제어하고 있습니다. 하지만, 세포 자살에 대한 특정 신호가 전달되면, CED-9은 불활성화되고, 억제되어 있던 CED-3, 4가 활성화되어 세포 자살이 발생하게 됩니다.
Figure 5. 미토콘드리아 매개 세포 자살 메커니즘 [1]
이런 세포 자살과 관련된 메커니즘은 예쁜꼬마선충뿐만 아니라 인간을 포함한 다양한 동물 세포들에서 다양하게 발견되었는데요. 심지어 인간의 세포에서도 그 메커니즘이 밝혀졌습니다. 세포 자살을 억제하는 역할을 했던 Ced-9의 경우 인간의 세포에서는 Bcl-2계 단백질로, 세포 자살을 촉진하는 역할을 했던 Ced-3과 Ced-4와 같은 경우에는 각각 Caspase계와 Apaf계 단백질로 발현되어, 비슷한 방식으로 세포 자살을 조절한다는 것이 밝혀졌습니다. 이 외에도 예쁜꼬마선충의 다양한 세포 자살 단백질들과 비슷한 역할을 하는 포유동물의 단백질들이 Figure 6처럼 지금까지 잘 정리되어 왔습니다.
Figure 6. 예쁜꼬마선충에서 세포 자살에 기능을 하는 단백질들과
다양한 생물종에서 등장하는 그들의 비슷한 단백질들 [4]
그런데 놀랍게도, 암세포는 다양한 방법으로 세포 자살이 일어나지 않도록 스스로 조절하고 있다는 것이 발견되었습니다. [5] 대표적인 예를 들면, 단백질 Bcl-2는 세포 자살을 막는 항세포자살 단백질로, 정상 세포에서 일어나는 불필요한 세포 자살을 막는데, 암세포는 이 Bcl-2를 과발현하여 세포 자살을 억제하고 자신의 세포 증식을 늘려, 결국 종양의 형성을 촉진합니다.
Figure 7. 암세포의 항세포자살 단백질 BCL-2를 이용한 세포 자살 억제 메커니즘
또한, 암세포는 세포 자살 과정에서의 가장 핵심이 되는 수포 형성을 못하도록 막는 방법으로 세포 자살을 피하기도 합니다. 일반적으로는 수포(apoptotic bleb)가 형성되어 대식세포의 식세포 작용에 의해 사라지지만, 암세포는 수포들의 비정상적인 융합체인 blebbishield를 형성하여 세포 자살이 진행되지 못하도록 막습니다. [6]
Figure 8. 암세포의 blebbishield 형성을 이용한 세포 자살 억제 메커니즘
이처럼 암세포의 세포 자살과 관련된 메커니즘은 획기적인 항암 치료 방법으로 이어질 수 있습니다. 실제로 이와 관련된 ‘Karanjin’이라는 물질이 연구되고 있는데요, 이 물질은 종양 세포의 성장을 억제하고 암세포의 세포 자살을 유도합니다. 그래프를 확인해보시면, karanjin의 농도가 올라가면 올라갈수록 암세포에서의 세포 자살 비율이 증가한다는 것을 확인할 수 있습니다.
Figure 9. karanjin의 화학 구조식과 karanjin 농도에 따른 세포 자살 발생 비율 [7]
세포 자살을 이용한 항암 치료 연구는 아직 초기 단계에 있지만, ‘Karanjin’과 같은 연구 결과는 화학적 항암 치료의 새로운 접근 방법을 제시한다는 점에서 상당히 긍정적입니다. 또한, 암세포 특이적인 세포 자살 신호는 다른 정상 세포에는 작동하지 않기 때문에 부작용이 상당히 적은 항암치료로도 각광 받고 있습니다. 활발하게 연구되고 있는 세포 자살 경로의 분자적 기초들이 곧 항암 치료의 새로운 패러다임을 제시해 주길 기대합니다.
References
[1] Tobias, Pusterla. “Apoptosis – What Assay Should I Use?” BMG LABTECH. N.p., 11 May 2020. Web.
[2] Neil A. Campbell, Biology: A Global Approach (12th edition) Pearson, 2020.
[3] Nan Lu et al. “Detecting Apoptotic Cells and Monitoring Their Clearance in the Nematode Caenorhabditis elegans”, Spriger Link, 2009.
[4] Guillaume Letter, Michael O. Hengartner. “Developmental apoptosis in C. elegans: a complex CEDnario”, Developnetal Cell Biology, 2006.
[5] Claire M. Pfeffer, Amareshwar T. K. Singh, “Apoptosis: A Target for Anticancer Therapy”, Int J Mol Sci, 2018.02.02.
[6] Jinesh GG, Choi W, Shah JB, Lee EK, Willis DL, Kamat AM. Blebbishields, the emergency program for cancer stem cells: sphere formation and tumorigenesis after apoptosis. Cell Death Differ. 2013 Mar;20(3):382-95.
[7] Jian-Ru Guo, Qian-Qian Chen, Christopher Wai-Kei Lam, Wei Zhang, Effects of karanjin on cell cycle arrest and apoptosis in human A549, HepG2 and HL-60 cancer cells, Biol. Res. vol.48, Santiago, 2015.
Written by GLEAP 11기 함성종
Edited by GLEAP 학술팀·홍보팀
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